P-pillen, 50 år i Norge

I år er det 50 år siden at p-pille kom til Norge, og det kan være på sin plass med en liten gjennomgang av den utvikling og debatt som har vært omkring dette viktige prevensjonsmidlet.

P-pillens viktigste prevensjonseffekt er gestagenet. På 1950-tallet utviklet biokjemikeren Carl Djerassi gestagenet noretisteron (NET) fra diosgenin som ble ekstrahert fra mexikansk yams. Det ble det første orale gestagenet. Gregory Pincus, biolog med spesiell interesse for steroider, utførte forsøk angående pattedyrs fertilitet, og han viste at progesteron kunne hindre ovulasjon. Etter et møte med kvinneaktivisten Margaret Sanger, grunnlegger av Planned Parenthood Federation of America, ble Pincus overtalt til å fortsette forskningen med ovulasjonshemning på kvinner. Forskningen fikk økonomisk støtte av en rik kvinnesakskvinne, Katharine McCormick. Gynekologen John Rock var ansvarlig for klinisk utprøving på fattige kvinner i Puerto Rico, Haiti og Mexico. Disse forsøkene ble neppe gjennomført etter nåtidens etiske krav, men kvinnene var desperate etter sikker prevensjon og var ivrige for å delta i utprøvingen. 

Godkjennelse

I 1957 godkjente FDA (Food and Drug Administration) pillen for regulering av menstruasjonsforstyrrelser, og i 1960 ble den godkjent som prevensjon. Det er Pincus som har gitt navn til forkortelsen P-pille. Godkjennelse av p-pillen var et vendepunkt, dels fordi man for første gang hadde et prevensjonsmiddel som var nær 100% sikkert, dels fordi man hadde utviklet et legemiddel til bruk for friske kvinner. Hittil hadde medisin vært for syke folk. 

‘Normal syklus’

P-pillen ble laget som en kombinasjon av gestagen, i starten NET, og ethinyløstradiol (EE) som i 1938 var syntetisert av Schering i Tyskland. Med kombinasjonen av de to hormonene kunne man dels oppnå synergistisk effekt med lavere hormondoser for ovulasjonshemning, og dels få bedre blødningskontroll. John Rock foreslo en pillefri uke som ville skape en ‘naturlig’ syklus med regelmessige menstruasjoner. Som troende katolikk håpet han at paven kunne akseptere metoden, men som kjent ble ønskedrømmen ikke oppfylt. I årene hvor pillen kun var godkjent for blødningsforstyrrelser, var det påheftet en advarsel om at den som bivirkning kunne hindre eggløsning! 

P-pillen vinner frem

I USA i 1960 ble pillen godkjent i form av Enovid med innhold av 9.85 mg NE og 150 mikrogram Mestranol (svarer til 100 mikrogram EE). I 1961 kom den tyske Anovlar med 4 mg NET og 50 mikrogram EE, men kun for blødningsforstyrrelser og for gifte kvinner. Etter hvert ble p-pillen godkjent for prevensjon i land etter land; i Norge i 1967, men i Japan først i 1999.

Bivirkninger

Med millioner av brukere verden over måtte man forvente bivirkninger, og det ble snart rapportert om økt forekomst av trombose. Tidlig på 1960-tallet var det kasuistiske meddelelser om økt tromboserisiko med p-pille, men etter hvert ble funnet verifisert i case-control studier, og det ble vist at lavere østrogendose ga mindre risikoøking. Lavdoserte p-piller med mindre enn 50 mikrogram, med 15-35 mikrogram EE ble lansert. Tidlig på 80-tallet ble rapportert økt risiko for brystkreft, spesielt med p-piller med potente gestagener. Det førte til marked 

for tre-fase piller med trinvis øking av gestagen gjennom syklus og totalt lavere gestageninnhold. Fra midten av 80-tallet kom de antiandrogene pillene, først Marvelon med desogestrel som ble introdusert som den ‘bivirkningsfri p-pille’ inntil det etter ca. 10 år på markedet ble vist at den hadde høyere tromboserisiko enn eldre p-piller. Omkring milleniumskiftet ble p-piller med gestagenet drospirenon (Yasmin-familien) markedsført og de ble fort populære fordi de både var antiandrogene og førte til litt vektreduksjon pga drospirenons vanndrivende effekt. Mange skiftet i disse årene fra de gamle tre-fase piller med levonorgestrel til de nye med drospirenon. Det forløp ikke ustraffet. Flere forskningsgrupper, spesielt i Danmark, viste i epidemiologiske studier at nyere piller –såkalt 3. og 4.generasjon- med gestagenene desogestrel og drospirenon hadde dobbel så høy blodpropprisiko som 2.generasjonspillene med levonorgestrel. Det medførte mange års intense og til dels heftige debatter mellom legemiddelindustrien og epidemiologiske forskere om kausalitet. Konklusjonen ble at trombose­risikoen er lavere ved 2.generasjonspillene med levonorgestrel enn 3. og 4.generasjon samt p-plaster og p-ring. Helsemyndighetene anbefalte 2.generasjonspiller som første valg. Omkring 2010 kom p-piller med det naturlige østradiol på markedet. Tiden vil vise om de har fordeler.

«I årene hvor pillen kun var godkjent for

blødnings­forstyrrelser, var det påheftet en advarsel

om at den som bivirkning kunne hindre eggløsning!»

P-pillen i Norge

Enovid var også første p-pille i Norge, men den ble etter hvert erstattet av p-piller med levonorgestrel. Introduksjon av p-pillen 

i Norge ble nok preget av at det på 60-70 tallet var to store rettssaker angående trombose og hjerteinfarkt (produsentene ble frikjent). I ca 20 år var trefasepillene med levonorgestrel de mest populære pillene 

i Norge, også fordi pillene var så billige, at de helt ble refundert ved tilskuddsordningen til unge mellom 16 år og 20 år som ble innført i 2002 og med forskrivningsrett for jordmødre og helsesøstre. Etter introduksjon av 4.generasjonspillene med drospirenon (Yasmin-gruppen) ble trefasepillene i 2006 fjernet fra det norske markedet og ca 70 000 brukere måtte bytte merke, ofte til p-pille som var dyrere og som hadde høyere tromboserisiko. Helsesøstre som forskrev prevensjon til unge var tilsynelatende ikke klar over at det fortsatt på markedet var en billig pille med levonorgestrel og som tilmed var monofasisk med mulighet for brukeren selv å kunne bestemme når de ønsket menstruasjon, evt. helt å kutte ut menstruasjonen. Dessverre er det fortsatt en allmenn oppfatning at p-pille-brukere må ha minst 3-4 menstruasjoner per år, 

i motsetning til ved bruk av gestagenspiral hvor amenore ses som en gevinst. I forhold til andre nordiske land, har Norge færre typer av p-piller og færre synonympreparater. Det burde gjøre det enklere for både helse­personell og brukeren å ha full oversikt over de ulike p-piller, med fordeler og ulemper.

Fremtiden

Mer enn 250. 000 norske kvinner bruker i dag p-pille. Hva kan vi vente innen utvikling i hormonell prevensjon? Det er ikke lett å spå om. Nye gestagener? Enda lavere østrogendose? P-sprøyte med kombinasjson av gestagen og østrogen? P-pille for menn har i årtier vært under utvikling, men er tilsynelatende gått i stå. Gestagener kan hemme spermiogenesen, men hemmer også testosteronproduksjon, så testosteron må tilføres. Er det virkelig så vanskelig å få til? Tiden vil vise.