Kronisk inflammasjon og kreftutvikling

Interessa for inflammasjon si rolle i kreftutviklinga fekk eg gjennom temaet «Kronisk inflammasjon og kreft» ved mi prøveforelesing i 2013. Min doktorgrad omhandlar inflammasjon generelt, og ikkje kreft spesielt. No når eg er LIS i fødselshjelp og kvinnesjukdommar har eg blitt ytterlegare interessert i korleis inflammasjon spelar ei rolle i karsinogenese – og her kjem eit samandrag av det eg har funne spanande til no. Dette er ein kort oversikt over kronisk inflammasjon si rolle ved kreftutvikling, med eggstokkreft som hovudeksempel. Innhaldet er basert på eit foredrag eg heldt ved Vestlandske Gynekologiske Forenings møte i mai 2015, samt eit foredrag eg heldt på Kvinneklinikken ved Haukeland Universitetssjukehus i januar 2016. Som bakgrunn finn de også «tilfeldige» litteratursøk i Medline, Cochrane, UptoDate og Oncolex dei siste 2-3 åra.

Inflammasjon, er meint å beskytte, reparere og lækje ved fysiologiske endringar, infeksjonar, og skadar som til dømes operasjonar. Inflammasjon er gjerne utløyst av eit traume (t.d. kirurgi eller ovulasjon), ein infeksjon eller kjemisk skade, og akutt inflammasjon er meint å fjerne årsaka til dette – og for å gjenoppnå normal fysiologi og anatomi. Dersom responsen er for kraftig, vert kronisk eller for svak kan det føre til skade/sjukdom. Kronisk eller overdriven inflammasjon er ei drivkraft i sjukdommar som sepsis, diabetes og atherosklerose. Men også i kreftutvikling spelar inflammasjon ei stor rolle. I 2009 la Coletta et al (1) fram inflammasjon som det sjuande kjenneteiknet («hallmark») for kreft.

Inflammasjon er no eitt av 7 kjenneteikn ved kreftutvikling.

Kronisk inflammasjon kan kome av akutt inflammasjon som får moglegheit til å persistere, ved at stimuli for den inflammatoriske reaksjonen er ved. Også defektar i reguleringsapparatet for immunforsvaret vil kunne medføre kronisk aktivering av immunforsvaret. Velkjend eksempel for kronisk inflammasjon er det autoimmune sjukdommane. Kronisk inflammasjon varer er mellom dagar til år. Typiske særteikn er ansamling av lymfocyttar og makrofagar i vevet, med nydanning av kar og danning av arrvev som nokre av dei ultimate konsekvensane. Dette vil igjen kunne føre til funksjonssvikt i det affiserte vevet/organet, og det aukar risikoen for visse typar sjukdommar. Ofte er kronisk inflammasjon ein steril prosess, utløyst av ulikt vev si evne til å produsere «danger-associated molecular patterns» (DAMPs) ved iskemi, sår eller andre traumer. Slike molekyl har potensiale til å aktivere inflammasjon – med auka produksjon av cytokin, kjemokin og aktivering av monocyttar som konsekvens. Dette vil igjen kunne føre til endra metabolisme, tilstrøyming av fleire immunceller, vasodilatasjon og akutt fase responsar. Det er allment akseptert at dess lengre ein inflammatorisk prosess varer, dess høgare er risikoen for assosiert karsinogenese (2).

I 1863 såg Rudolph Virchow – «patologiens far» - kvite blodceller i kreftsvulstar, og la fram hypotesa om ein assosiasjon mellom kronisk inflammasjon og kreftutvikling. Det eg skriv om er altså ikkje berre gårsdagens nyhende, men skikkeleg gamalt nytt (3, 4).

Før eg presenter ulike haldepunkt for kvifor inflammasjon kan medverke til kreft vil eg understreke følgjande: immunforsvaret er også viktig for å motverke kreftutvikling. Dette vert nemnd under avsnittet «Balanse».

I tabellen her finn de eksempel på ulike sjukdommar der inflammasjon spelar ei rolle i patogenesen. Desse sjukdommane gir også auka risiko for kreft i dei respektive organa. Slike observasjonar støttar teorien om korleis eit aktivt inflammatorisk miljø kan skape eit fruktbart miljø for utvikling av kreft.

Det er også gjort observasjonar kring medisinbruk og risiko for kreftutvikling. Bruken av «non steroidal antiinflammatory drugs» (NSAIDs) kan redusere risikoen for kreftutvikling (5). Meir om dette seinare.

Så ei kort nemning av moglege immunologiske forklaringsmodellar. Auka produksjon av cytokin, vekstfaktorar, kjemokin, ulike enzym, adhesjonsmolekyl og reaktive oksygenforbindelsar kan resultere i auka proliferasjon, angiogenese og danning av arrvev. Samstundes vil ein akutt fase-reaksjon vert halden ved like og apoptose unngått. Reaktive oksygenfordindelsar kan også skade DNA i celler og proinflammatoriske cytokin kan potensielt også føre til endring i epiteliale barrierer (6).

Balanse. Effekten av akutt og kronisk inflammasjon vedrørande krefutvikling er todelt. Ved sida av å auke kreftrisikoen kan inflammasjon verke mot kreftutvikling. Det skjer blant anna gjennom cytokinmediert øydeleggjing av tumorceller, antistoffmediert cytotoksisitet og via cytotoksiske T-celler. Ulike pasientgrupper med redusert immunforsvar viser auka risiko for visse krefttypar; transplanterte pasientar (på immunsuppressiva) som har auka risiko for hudkreft og lymfom. Pasientar med AIDS ser ut til å ha auka risiko for blant anna Kaposis syndrom og livmorhalskreft, og redusert risiko for blant anna livmorkreft og brystkreft (7). Immunforsvaret spelar ulike rollar i ulike krefttypar, og at det heile tida handlar om ein god balanse i immunreaksjonane.

«Korleis kan ein bruke all denne informasjonen? Det føreligg fleire terapeutiske strategiar, og det er foreslått at hemming av viktige transkripsjonsfaktorar og cytokin kan hemme både kreftutvikling og –progresjon»

Eggstokkreft er den sjette vanlegaste kreftforma hjå kvinner i Norge. Epitelial eggstokkreft utgjer om lag 90 % av denne krefttypen. Aksepterte risikofaktorar er infertilitet, endometriose, genetisk predisposisjon (BRCA-mutasjon). Redusert risiko finn vi blant anna hjå kvinner som har brukt p-piller, har vore gravide, har amma eller har fått fjerna eggleiarane (8). Kvifor har dei som har brukt p-pillar mindre risiko for eggstokkreft enn andre? Om kvinna har brukt p-piller i meir enn 5 år reduserast risikoen for eggstokkreft med >50 %. Dette kan forklarast ved antal ovulasjonar hos kvinna, og reparasjonane som dp skjer ved plateepitelet (www.oncolex.no). Redusert an tal ovulasjonar kan også vere med på å forklare kvifor tidlegare ammande og gravide har redusert risiko for sjukdommen.

Ovulasjon er «eit lite traume» som likt med andre vevstraumer er årsak til inflammasjon. Etter kvar ovulasjon kjem ein reparasjonsprosess i gong, og då ei enorm frigjering av cytokiner, vekstfaktorar og reaktive oksygenforbindingar (ROS). ROS veit vi kan fremje skade på DNA via produksjon av frie radikal (9). Alt dette gjer at endå fleire immuncellar kjem til. Eggstokkreft er ein av dei krettypane vi veit «misbruker» inflammasjonsmekanismer i sin framgong. Utifrå dei ulike forklaringsmodellane for inflammasjon og kreftutvikling anar vi den auka risikoen for kreftutvikling som kjem med antal ovulasjonar. Men dette er berre ei av ei hypotese på kvifor repetert ovulasjon over lengre tid kan auke risikoen for eggstokkreft.

Utan å gå vidare inn på tunge og spanande signalvegar no, er transkripsjonsfaktoren nuclear factor (NF)-KB spesielt interessant då den er til felles for fleire aktuelle inflammasjonsmediatorar som ser ut til å spele ei rolle i kreftutvikling. Når vi no aksepterer at cytokin kan spele ei rolle i utvikling og progresjon av kreft, og også spesielt eggstokkreft, fokuserar eg på korleis hemming av inflammasjon kan påverke situasjonen.

Bruk av NSAID har vore vist å kunne redusere risiko for eggstokkreft (de finn fleire referansar i innleiinga til Altinoz et al i (10)). At aspirin, eit gamalt NSAID, kan redusere risikoen for tjukktarmskreft var vist i 1991 (11) og har vore fokus i fleire seinare studiar som bekreftar funnet (søk i databasen til the New England Journal of Medicine for fleire artiklar). Allment akseptert hemmar NSAIDs prostaglandinsyntesa, og dette er fremma som ein mogleg årsak. Vidare kan NSAIDs hemme den nemnde transkripsjonsfaktoren NFKB – og dermed gjerne transkripsjon og translasjon av cytokin, vekstfaktorar og adhesjonsmolekyl (10).

Teori til praksis. Korleis kan ein bruke all denne informasjonen? Det føreligg fleire terapeutiske strategiar, og det er foreslått at hemming av viktige transkripsjonsfaktorar og cytokin kan hemme både kreftutvikling og –progresjon. Det er også påpeika at cytokin og kjemokin kan ha ei rolle i resistens mot kjemoterapi (12). Det er vist at tumorceller og ascites frå eggstokkreft fører til auka frigjering av blant anna det klassiske cytokinet interleukin (IL)-6 (13). Vekstfaktoren vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er funne høgare uttrykt i vev frå tumor enn i normalt ovarialvev (14). 

VEGF er ein vekstfaktor som spelar ei rolle i både inflammatoriske prosessar og progresjon av kreft. Tumor necrosis factor (TNF)α og IL-6 kan føre til auka sekresjon av VEGF, og dette vil igjen kunne leie til vaskulariseing og vidare tumorvekst. Den no kjende antineoplastiske middelet bevacizumab (Avastin®) bind seg til VEGF og nøytraliserar effekten til denne mediatoren på endotelceller. 

IL-6 er eit av dei tidlege proinflammatoriske cytokina som kan føre til vidare cytokinproduksjon, angiogenese og vidare infiltrasjon av makrofagar i tumor. Det er også sagt at IL-6 og dens signalvegar kan føre til vidare invasjon og migrasjon av ulike krefttypar, og særleg når det kjem til epitelial eggstokkreft (15). Tocilizumab er eit monoklonalt IgG1 antistoff som rammar IL-6 reseptor på celler. Dette medikamentet finn eg ein klinisk fase I studie på som blei publisert i oktober 2015. Dette antistoffet er allereie i bruk som behandling mot nokre autoimmune sjukdommar. I denne nemnde studien (16) var tocilizumab brukt i ulike dosar saman med carboplatin, doxorubicin og interferon Ɣ 2b på pasientar med «recurrent» eggstokkreft av ulike histologiske diagnosar. Dei mest alvorlege kompliksjonane var nøytropeni, nøytropen feber og ileus. Vurdert ved CT hadde 11 pasientar respons, 6 pasientar hadde uendra status og 3 pasientar hadde progresjon i sjukdomsutviklinga. Studien presentarar også respons vurdert ved måling av CA125. Det foreligg ikkje statistisk styrke nok til å konkludere kring effekten av medisinen, men det var heller ikkje målet til forskarane i denne fasen av klinisk utprøving. Dei fann at det var trygt å bruke stoffet, og anbefalar vidare kliniske fase II studiar med denne kombinasjonen av medisinar (16). Dei fann også dårlegare prognose for pasientar med dei høgaste nivåa av IL-6 før behandlinga tok til.

Konklusjon? Vi ser at klassiske inflammasjonsmediatorar er av betydning ved kreftutvikling, og at immundempande medisinar kan verke mot både kreftutvikling og -progresjon. Det fins inga sikker forklaring på korleis kronisk inflammasjon aukar risikoen for kreft. Ei av dei sterke hypotesene vi kan lese om i internasjonale tidsskrift meiner at det er via ROS at inflammasjon verkar mutagent. Vidare synast inflammatoriske mediatorar å gi gode leveforhold for kreftceller – i visse krefttypar. Det viktigaste, eit dysfunksjonalt immunforsvar – anten det er for aggressivt eller for avslappa – kan auke risikoen for kreftsjukdom. Det aukar også risikoen for fleire andre sjukdommar.

Eg rettar ein stor takk til overlege Dr. Jostein Tjugum som har hjulpe meg i denne skriveprosessen.